Manejo de la coagulación intravascular diseminada en la sepsis

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 20 de Noviembre de 2007)

La sepsis se puede considerar como una excesiva activación de los mecanismos de defensa inflamatorios del huésped. Estos mecanismos incluyen la liberación de citoquinas y la activación de proteínas del plasma como son sistema del complemento, coagulación y sistemas fibrinolíticos; el resultado de todo ello puede ser el desarrollo de fracaso multiorgánico de pronóstico infausto. Durante la sepsis tanto la activación de la coagulación como de la fibrinolisis se efectúa a través del factor de necrosis tumoral (TNF), interleukina-1 (IL-1) e interleukina-6 (IL-6). El rasgo distintivo de la coagulación intravascular diseminada (CID) durante la sepsis se caracteriza por un desequilibrio entre la formación de fibrina y su destrucción. La masiva activación de la coagulación origina consumo de factores de la coagulación y activación de los mecanismos fibrinolíticos. En consecuencia como rasgos clínicos diferenciales podemos apreciar trombosis intravasculares y sangrado. 

La activación de la coagulación en la sepsis de inicia con la expresión del factor tisular (TF) sobre monocitos y probablemente sobre las células endoteliales. La exposición del factor VII circulante al factor tisular resulta en su activación y la formación del complejo TF-FVIIa; que a su vez activa el factor X (FXa) y por el cual la protrombina es convertida a trombina que a su vez activa el favtor V y el factor VIII. El factor Va amplifica la acción del factor Xa para activar la protrombina (ver esquema a pie de página). El excelente artículo de S. Zeerleder, C. E. Hack, and W. A. Wuillemin. Disseminated intravascular coagulation in sepsis. Chest 128 (4):2864-2875, 2005; revisa el estado actual del conocimiento tanto desde los puntos de vista fisiopatológicos como del tratamiento de la coagulopatía de consumo en la sepsis.

La trombina es rápidamente inactivada por la antitrombina, formándose el complejo trombina-antitrombina que es rápidamente aclarado de la circulación. Además la trombomodulina expresada sobre las células endoteliales se une a la trombina y bloquea su actividad procoagulante; de hecho el complejo trombomodulina-trombina activa la proteína C que disocia el complejo trombomudulina-trombina e inactiva los factores activados V y VIII. Este efecto inhibidor sobre los factores V y VIII por parte de la proteína C activada se ve potenciado por la proteína S libre.

Durante la sepsis diversos mecanismos anticoagulantes se ven seriamente comprometidos. Los mediadores inflamatorios, como el FNT, incrementado en la sepsis, disminuye la expresión de la trombomodulina en las células endoteliales; esta circunstancia se ha relacionado también con la disminución de la proteína C activada en la sepsis. En la sepsis, los niveles de proteína S libre se encuentran disminuidos, como resultado del aumento de fracción 4 del complemento (C4). La insuficiente modulación de la trombina por la trombomodulina resulta en una disminución de la inactivación de los factores activados V y VIII que contribuyen a perpetuar un estado procoagulante mantenido que promueve los depósitos de fibrina en los vasos. Estas afirmaciones se ven sustentadas sobre el hecho de que la infusión de proteína C derivada del plasma, en el curso de una sepsis, origina un aumento de la proteina C activada circulante y disminución del dímero D.

La activación del sistema fibrinolítico culmina en la generación de plasmina, que degrada la fibrina. La plasmina se origina por la degradación del plasminógeno por al menos dos tipos de activadores: activador tisular del plasminógeno y activador del plasminógeno tipo urokinasa. El factor de necrosis tumoral puede ser un mediador en la activación de la fibrinolisis en la sepsis. Durante la sepsis la fibrinolisis es atenuada a dos niveles: la α₂-antiplasmina, que  inactiva rápidamente la plasmina formando complejos de plasmina-α₂-antiplasmina; además, los activadores del plasminógeno pueden ser inactivados por  el plasminógeno activador-inhibidor tipo I (PAI-I), que se localiza en las células endoteliales y presenta unos niveles aumentados en la sepsis.  

Como la activación de la coagulación en la sepsis ocurre a través de la vía extrínseca, la inhibición de la generación de la trombina a nivel del factor tisular o la inactivación del complejo factor tisular-factor VIIa parecen las terapias mas lógicas de la CID. Diversos ensayos clínicos han evaluado la efectividad de tratamientos con proteína C activada, proteína inhibidora del factor tisular y antitrombina III en la sepsis y han demostrado disminución de la mortalidad.

Como tratamientos alternativos de la coagulopatía de consumo asociada a la sepsis se han ensayado:

Antitrombina III (AT-III). Se han evaluado dosis de AT-III recombinante (Kybernin-P^®) de 90-120 U/Kg, que se repiten en los 4 días siguientes. Se comprueba disminución de la mortalidad y de la duración de la sepsis. Su efectividad parece estar en relación con la precocidad de instauración de su tratamiento en el proceso séptico. No se recomienda la administración simultánea de heparina en estos pacientes, ya que las complicaciones de sangrado son mayores y además, la heparina parece inhibir los efectos antiinflamatorios de la AT-III. J. Kienast, M. Juers, C. J. Wiedermann, J. N. Hoffmann, H. Ostermann, R. Strauss, H. O. Keinecke, B. L. Warren, y S. M. Opal. Treatment effects of high-dose antithrombin without concomitant heparin in patients with severe sepsis with or without disseminated intravascular coagulation. J.Thromb.Haemost. 4 (1):90-97, 2006; realizan un ensayo clínico donde evalúan el efecto sobre la mortalidad del tratamiento con AT-III vs placebo en 563 pacientes con sepsis. Las dosis de AT-III utilizadas en este ensayo son de 30.000 UI repartidas en 4 días. Estos autores observan una disminución de la mortalidad de un 18% en el grupo tratado con AT-III.

 

Proteína C activada recombinante (Xigris P^®). Algunos ensayos clínicos controlados demuestran normalización de los trastornos de la coagulación en pacientes con sepsis tratados con proteína C activada. Las dosis en los diferentes ensayos varían de 12 a 30 mcg/Kg/h en infusión continua y la duración de 48 a 96 horas. Su administración origina disminución del dímero D y de los niveles de interleukina-6 dosis dependiente; observándose tras su tratamiento una disminución del riesgo relativo de mortalidad de un 19%. Durante su administración el recuento de plaquetas debe mantenerse por encima de 30.000/mm³.

Las indicaciones de la proteína C activada recombinante incluyen:

• Pacientes con alto riesgo de muerte (APACHE > 25).
• Fallo multiorgánico inducido por sepsis.
• Shock séptico.
• Distres respiratorio del adulto inducido por sepsis.

La proteína C activada recombinante tiene una serie de contraindicaciones que están bien recogidas en el trabajo de F. Fourrier. Recombinant human activated protein C in the treatment of severe sepsis: an evidence-based review. Crit Care Med 32 (11 Suppl):S534-S541, 2004; dichas recomendaciones las podríamos resumir en los siguientes puntos:

• De acuerdo con la regulación Norteamericana:
  • Sangrado interno activo.
  • Infarto hemorrágico reciente (< 3 meses).
  • Cirugía intracraneal o intraespinal reciente (< 2 meses) o traumatismo craneoencefálico severo.
  • Traumatismos con aumento del riesgo de sangrado grave.
  • Cateterismo epidural.
  • Neoplasias intracraneales o evidencia de herniación tentorial.
• De acuerdo con la regulación Europea:
  • Sangrado activo interno.
  • Pacientes con patología intracraneal: neoplasias o herniación tentorial.
  • Tratamiento con heparina: > 15 UI/Kg/h.
  • Diátesis hemorrágica, excepto si se relaciona con la coagulopatía de la sepsis.
  • Enfermedad hepática crónica severa.
  • Recuento de plaquetas 30.000/mm³.
  • Cualquier paciente con incremento del riesgo de sangrado.

Proteína inhibidora del factor tisular. Como el inicio de los acontecimientos procoagulantes de la sepsis proceden de la activación del factor tisular y su unión con el factor VIIa, diversos ensayos han evaluado la inhibición del factor tisular como tratamiento de los desórdenes de la coagulación en la sepsis. Se han utilizado en los diversos ensayos dosis de 0.025 a 0.05 mg/Kg/h durante un periodo de 96 h. de esta forma se ha conseguido disminuir la respuesta inflamatoria y disminuir la mortalidad. No se observaron mejorías en la mortalidad de los pacientes tratados cuando el INR en los estudios de coagulación fue mayor de 1.2, en estos pacientes la administración de proteína inhibidora del factor tisular se asociaba con alto riesgo de sangrados.

    Dr. José Uberos Fernández