Fármacos inotropos para el shock: Actualización 2011

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 22 de Mayo de 2011)

El shock es un estado de la perfusión inadecuada, donde el aporte de oxígeno a los tejidos no cumple con las demandas de oxígeno del tejido. Esta entidad clínica grave es el resultado de varias patologías clínicas. Un estado de shock puede surgir de una reducción en la entrega tisular de oxígeno (VO2), o un aumento en la demanda de oxígeno (DO2) [1]. El aporte de oxígeno global está determinada por el contenido de oxígeno de la sangre arterial y la capacidad del cuerpo para hacer circular el oxígeno presente en todo el cuerpo. La fórmula a continuación abarca todo lo anterior, haciendo caso omiso de oxígeno disuelto: VO2 (ml O2/min) = 1,39 × gasto cardiaco × saturación arterial de O2 (%) × [Hb] g / l). Teóricamente, los agentes inotrópicos puede mejorar los parámetros hemodinámicos aumentando del gasto cardíaco y reduciendo las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y derecho. Por lo tanto, los inotrópicos están indicados para el tratamiento de los pacientes cardíacos en condiciones clínicas caracterizadas por hipoperfusión periférica retención de líquidos resultantes de una contractilidad cardiaca deteriorada. Por desgracia estos agentes también se han relacionado con arritmogénesis, aumento de la demanda miocádica de oxígeno. En J. T. Parissis, P. Rafouli-Stergiou, V. Stasinos, P. Psarogiannakopoulos, and A. Mebazaa. Inotropes in cardiac patients: update 2011. Curr.Opin.Crit Care 16 (5):432-441, 2010; se revisan todas las posibles indicaciones del uso de agentes inotrópicos en pacientes cardíacos en estado crítico en una UCI.

Los síndromes de insuficiencia cardíaca aguda (SAIA) representan un grupo heterogéneo de entidades clínicas con diferentes presentaciones, estrategias de manejo y pronóstico. Según la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) las directrices a seguir se estratifican en función de su Tensión arterial sistólica (SBP) en el momento de admisión. La disminución de la tensión arteria sistólica la ingreso es uno de los factores pronósticos más importantes en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda, junto con la disfunción renal [aumento de nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina sérica], hiponatremia, aumento de la troponina sérica y el péptido natriurético tipo B (BNP).

A pesar de que la hipotensión es el mejor marcador para la estimación de hipoperfusión y bajo gasto cardíaco, también hay algunos signos clínicos importantes, tales como las alteraciones del sensorio, hiponatremia, la presión del pulso reducida, disfunción renal, disfunción hepática, intolerancia a la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y / o beta-bloqueantes. Las indicaciones para la terapia inotrópica cardiaca en pacientes críticamente enfermos se muestran a continuación:

1. Alteración hemodinámica con bajo gasto cardíaco (es decir, índice cardíaco (IC) <2,0 l/min/m²) y aumento de las presiones de llenado de ventriculo izquierdo o derecho (es decir, la presión capilar pulmonar> 18 mmHg y / o presión en la aurícula derecha > 10 mmHg).

2. Empeoramiento clínico a pesar de tratamiento médico óptimo oral, incluyendo los inhibidores del sistema renina-angiotensina, beta-bloqueantes, antagonistas de la aldosterona.

3. Los pacientes críticamente enfermos se caracteriza por la hemodinámica anormal, incluyendo cualquiera de los siguientes:

a. Grave limitación del ejercicio.

b. Diurético sobrecarga de líquidos resistentes.

c. Insuficiencia renal y / o disfunción hepática, como se muestra por los exámenes de laboratorio anormales (creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre, bilirrubina, etc).

En cuanto a los mecanismos de acción, todos los fármacos inotrópicos mejorar la contractilidad cardíaca a través de diferentes vías. En la mayoría de los casos, estos agentes aumentan adenin monofosfato cíclico intracelular (AMPc), que a su vez induce un aumento en la liberación de calcio desde el retículo sarcoplasmático, con lo que aumentan la generación de la fuerza contráctil del aparato contráctil. El aumento de AMPc se logra mediante la estimulación beta-adrenérgica mediada de la adenilato ciclasa, que induce la producción de AMPc, en el caso de los beta-agonistas como la dobutamina, o por la inhibición selectiva de la fosfodiesterasa (PDE) III, la enzima que cataliza la descomposición de AMPc en el caso de los inhibidores de la PDE-como milrinona y enoximona. Inhibidores de la PDE también provocan vasodilatación a través de la inhibición de las células del músculo liso vascular. Cabe destacar que, como su acción se ejerce distal a la de los receptores beta-adrenérgicos, los inhibidores de la PDE mantienen sus efectos durante la administración concomitante de fármacos bloqueantes beta adrenérgicos.

Dobutamina y milrinona tiene similares efectos hemodinámicos, pero también algunas diferencias potencialmente importantes. Ambos conducen a un aumento similar en el gasto cardíaco y disminuye las presiones de llenado, aunque la milrinona parece tener mayor efecto en la reducción de las presiones de llenado que la dobutamina. Milrinona tiene importantes efectos vasodilatadores conduce a una mayor disminución de la presión arterial sistémica y la resistencia vascular sistémica en comparación con la dobutamina. Ambos agentes pueden causar taquicardia. Además, la dobutamina parece aumentar las necesidades de oxígeno del miocardio en mayor medida que la milrinona. Por tanto, la milrinona esta menos indicada en estados clínicos caracterizados por hipotensión o insuficiencia renal en comparación con la dobutamina. Por el contrario, milrinona se prefiere si el uso de fármacos bloqueantes beta adrenérgicos es necesario o en caso de aumento de la presión arterial pulmonar. La milrinona se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia renal ya que tiene una vida media relativamente larga (4-6 horas) y se elimina por vía renal.

Los agentes inotrópicos convencionales pueden inducir mal pronóstico a largo plazo, a pesar de la mejoría a corto plazo clínica y hemodinámica. Por lo tanto, se han desarrollado nuevos agentes cuyo mecanismo de acción es independiente del AMPc. Levosimendan es una molécula derivada piridazinona-dinitrilo que aumenta la afinidad de la troponina C por Ca²⁺ y estabiliza la conformación de Troponina C levosimendán. Posee efectos inotrópicos sin perjudicar la relajación ventricular o inducir  sobrecarga citosólica de Ca²⁺, debido a la mejoría de la sensibilidad del aparato contráctil al calcio intracelular. Este sensibilizador de calcio también efectos vasodilatadores periféricos a través de la apertura de canales de potasio sensibles a ATP en el lecho vascular. Estas propiedades inodilatadoras conducen a un aumento espectacular del gasto cardíaco con una reducción concomitante de presiones de llenado cardíacas. Sin embargo, el levosimendán y su metabolito activo OR-1896, en altas dosis, son inhibidores selectivos de la PDE III y puede provocar la elevación moderada de AMPc intracelular. A pesar de que no parece inducir arritmias ventriculares, ni prolongación del intervalo QT, levosimendan aumenta la frecuencia cardíaca (9 latidos / min en promedio) y aumenta la incidencia de fibrilación auricular, especialmente en caso de altas dosis en bolo o la administración prolongada (> 48 h). Un gran problema de todos los pacientes que sufren de insuficiencia cardíaca aguda descompensada o shock cardiogénico es el deterioro de la función renal como consecuencia de varias causas, tales como fallo de la bomba, elevación de la presión venosa central, la vasoconstricción intra-renal, debido a las catecolaminas, endotelinas, vasopresina, así como activación de la vía renina-angiotensina. Curiosamente, se ha observado una mejoría en la tasa calculada de filtración glomerular (TFG) después de un curso de la infusión continua de 72 h de levosimendan, mientras que la dobutamina tuvo un efecto neutro.

Shock cardiogénico.

El shock cardiogénico es un estado clínico de hipoperfusión de órganos debido a la insuficiencia cardiaca. La definición de shock cardiogénico se basa en los parámetros hemodinámicos, como PAS menor de 90 mmHg o la presión arterial media (PAM) 30 mmHg inferior a la de de referencia, con una reducción severa en el índoice cardiaco inferior a 1,8 l/min/m² y las presiones de llenado adecuadas o elevadas, presión ventricular izquierda diastólica final (PDFVI) superior a 20 mmHg, o cuando inotrópicos son necesarios para mantener la PAS> 90 mmHg y CI superior a 1,8 l/min/m². Clínicamente, la hipoperfusión se expresa con extremidades frías, oliguria y alteración del estado mental.

El tratamiento farmacológico incluye fármacos inotrópicos y vasopresores. Estos agentes se utilizan para la rápida estabilización de los pacientes con shock cardiogénico para mejorar el perfil hemodinámico, es decir, aumentar el gasto cardíaco. A pesar de sus beneficios hemodinámicos y la mejoría de la función mitocondrial del miocardio, los inotrópicos aumentan la demanda de oxígeno en un corazón con una oferta limitada, y por lo tanto, puede provocar arritmias y llevar a una alteración celular y necrosis. Por lo tanto, las dosis de fármacos inotrópicos deben ser bajas en pacientes con shock cardiogénico. Según la ACC / AHA, la dobutamina se recomienda como fármaco de primera línea si la presión arterial sistólica varía entre 70 y 100 mmHg, en presencia o no de síntomas y signos de shock. En el caso de respuesta inadecuada a una dosis media de dopamina o  dopamina / dobutamina en combinación, o si el paciente tiene una PAS menor de 70 mmHg, se recomienda la noradrenalina. Un estudio reciente, multicéntrico, aleatoriza dopamina en comparación con la adrenalina como agentes de primera línea en pacientes con shock. El punto final primario del estudio fue la tasa de mortalidad a los 28 días después de la aleatorización, mientras que los puntos finales secundarios incluyeron eventos adversos. Aunque no hubo diferencia significativa en relación con el punto final primario entre los pacientes que fueron tratados con dopamina y los tratados con norepinefrina. Sin embargo, en el subgrupo de pacientes con shock cardiogénico, la administración de dopamina se asocia con un aumento en la tasa de mortalidad. Los resultados de este estudio recomiendan la dopamina como la inotrópico inicial, aunque apoyan el uso frecuente de la norepinefrina.

Shock séptico.

El shock séptico se caracteriza por hipoperfusión de órganos debido a la respuesta inflamatoria sistémica a la infección. La sepsis grave y shock séptico se encuentran entre las causas más importantes de morbilidad y mortalidad en pacientes ingresados ​​en la UCI. De forma tradicional en el manejo del shock sèptico se consideran dos presentaciones clínicas diferentes, "hiperdinámico" e "hipodynamico'. La terapia recomendada fue adaptada de acuerdo a esta clasificación. Hoy en día, se sabe que estas son las fases de un mismo proceso, que comienza con sepsis caliente y evoluciona a sepsis fría. La función miocárdica está deprimida en la sepsis a pesar de las mediciones hemodinámicas que muestra aumento del gasto cardíaco.

De acuerdo con las Directrices 2008 "Sobrevivir a la Sepsis", la noradrenalina y la dopamina se recomiendan como agentes de primera elección para el mantenimiento de la PAM de 65 mmHg o más. Dobutamina está indicada en estados de bajo gasto cardíaco a pesar de la administración de líquidos y tratamiento inotrópico. En segundo lugar los agentes de línea, tales como la fenilefrina y la vasopresina, se puede utilizar cuando la adrenalina o la dopamina no restaurar una perfusión adecuada de los órganos  (ScvO₂ <70% o CI <2,0). Una revisión sistemática de siete estudios clínicos aleatorizados que compararon la acción de los fármacos inotrópicos en el shock séptico, publicado en 2004, no pudo determinar la superioridad de un agente vasopresor. Estudios realizados en la década de 1990 han mostrado una mejora en los parámetros hemodinámicos en pacientes con shock séptico tras recibir noradrenalina. Adrenalina, a pesar de la vasoconstricción en órganos terminales, mejora la función renal en pacientes con sepsis después de 24 h desde el inicio de la infusión.

Por el contrario, la dopamina está indicado como agente alternativo a la noradrenalina. Como se sabe, el flujo sanguíneo renal aumenta la dopamina en dosis de 1-3 mcg / kg / min en voluntarios normales. Este efecto beneficioso a bajas concentraciones o "renoprotector" es controvertido, a pesar de los datos de apoyo de varios estudios. Un estudio aleatorizado reciente tratando evaluar la elección de la noradrenalina sobre la dopamina como el agente de primera línea en pacientes con shock séptico. Este estudio incluyó a 1.044 pacientes con shock séptico, 542 en el grupo de la dopamina y norepinefrina en el grupo 502, y no reveló diferencias significativas en las tasas de mortalidad de 28 días. Por otra parte, se ha propuesto que la dobutamina mejora bajo gasto cardíaco en la sepsis grave, a pesar de la infusión de noradrenalina, dopamina, pero los datos en que se basa esta recomendación son escasos.

La vasopresina es una hormona peptídica endógena, se recomienda para los pacientes con shock séptico severo como un complemento a las catecolaminas, ya que una deficiencia relativa de vasopresina se puede comprobar en pacientes con sepsis. La evidencia de la utilidad de la vasopresina en el shock séptico se ha descrito en dos pequeños ensayos aleatorizados que mostraron una mejoría en los parámetros hemodinámicos y la función renal en pacientes tratados con vasopresina. La terlipresina es un análogo de la vasopresina que parece ser ventajoso en la sepsis, ya sea como agente único o con el uso concomitante de fármacos inotrópicos.

Fenilefrina, un agonista alfa-adrenérgico puro, puede ser útil cuando la taquicardia o arritmias cobtraindican el uso de otros inotrópicos con actividad beta-adrenérgicos. Un ensayo aleatorizado que comparó la fenilefrina con la noradrenalina, como agente de primera línea en el shock séptico, no encontraron diferencias en términos de parámetros hemodinámicos y el desempeño cardiopulmonar, sin embargo se necesitan mas ensayos aleatorios sobre el uso de la fenilefrina en la sepsis.

   Por último, el levosimendán, agente sensibilizador del calcio, se ha investigado en modelos animales de shock endotóxico donde mejoró la perfusión de órganos, la función del ventrículo izquierdo (LV) y el ventrículo derecho (VD). Sin embargo, sólo unos pocos ensayos pequeños, aleatorizado evaluaron levosimendan en pacientes sépticos, por lo tanto mas ensayos multicéntricos a gran escala clínica son necesarios.

Dr. José Uberos Fernández